新冠口服藥上架疑云待解“烏龍”開售的阿茲夫定到底治什么？
新冠口服藥上架疑云待解
來也匆匆、去也匆匆的新冠口服藥零售事件引發(fā)關注近1天后，等來了公司的公開回應。
11月19日晚間，真實生物官方微信號“真實生物科技”發(fā)布消息稱，阿茲夫定線上零售是海王星辰藥店的個例行為。海王星辰線上售賣的阿茲夫定片實為公司抗HIV-1適應癥藥品。公司已第一時間就相關情況和海王星辰進行溝通，要求即刻下架處理。目前海王星辰已對藥物進行下架。
圖片來源：小程序截圖
值得注意的是，該事件引發(fā)了業(yè)內(nèi)關于新冠口服藥治療效果及零售可行性的討論。
值得注意的是，圍繞阿茲夫定上線銷售是否合規(guī)，其適應癥究竟是何，是否能用于預防新冠，以及效果到底如何仍有爭議。
阿茲夫定是什么？
最早來源于收購 兩獲批適應癥均為附條件批準
盡管對阿茲夫定寄予厚望，但實際上，真實生物不是阿茲夫定最早的開發(fā)者，且其目前獲批的適應癥均為附條件批準。
阿茲夫定最初由鄭州大學開發(fā)，2011年12月16日，真實生物創(chuàng)始人及控股股東王朝陽控制下的北京興宇中科投資有限公司與鄭州大學訂立技術轉讓協(xié)議，以收購阿茲夫定的知識產(chǎn)權。2012年，河南真實生物科技有限公司成立，2013年5月14日，興宇中科及鄭州大學進一步訂立補充協(xié)議，將相關知識產(chǎn)權轉讓予河南真實。
其聆訊資料顯示，阿茲夫定是一種嘧啶核苷藥物，具有廣譜抗病毒活性。阿茲夫定為HIV感染者，特別是已經(jīng)對現(xiàn)有核苷類抗HIV藥物產(chǎn)生耐藥性的患者，提供了治療方案。由于該產(chǎn)品具有雙靶點作用機制，阿茲夫定同時作為核苷逆轉錄酶抑制劑及病毒感染因子抑制劑。因此，阿茲夫定可與不同機制的抗病毒藥物聯(lián)合用藥，作為多種二藥或三藥抗逆轉錄病毒治療方案中的骨干藥物發(fā)揮作用。
同時，阿茲夫定通過特異性作用于新冠病毒RdRp，達到抑制病毒復制的目的。根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，阿茲夫定以每人每日5mg劑量對新冠肺炎輕、中、重癥患者均展現(xiàn)良好治療效果，并且在靶細胞內(nèi)的半衰期超過120個小時。
2021年7月，阿茲夫定已經(jīng)獲得附條件批準與其他逆轉錄酶抑制劑連用，治療高病毒載量的成年HIV感染患者。今年7月，國家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序，進行應急審評審批，附條件批準河南真實生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應癥注冊申請。
上述兩項適應癥的批準均為附條件批準，針對HIV感染的適應癥，其被要求在2026年續(xù)批阿茲夫定之前，須進行一項獲批后III期臨床試驗，以監(jiān)測阿茲夫定的療效和安全性，并向國家藥監(jiān)局提交結果報告。
針對治療新冠肺炎的適應癥，國家藥監(jiān)局則提出了更多要求，要求真實生物開展阿茲夫定對SARS-CoV-2病毒突變變種的藥效學研究；積極推進正在進行的阿茲夫定臨床試驗，并于完成后提交試驗報告；持續(xù)收集批準后的有效性及安全性臨床數(shù)據(jù)；自批準之日起三年內(nèi)提交所需材料。
真實生物在聆訊材料中提示了風險，其表示無法保證能夠及時完成獲批后的臨床研究。若公司未能定期提交安全報告或自批準日期起規(guī)定時限內(nèi)未提交臨床試驗報告，阿茲夫定的附條件批準可能遭撤回。
阿茲夫定效果到底如何？
據(jù)真實生物微信公眾號今年7月發(fā)布的數(shù)據(jù)來看，其Ⅲ期注冊臨床試驗是采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗設計，臨床試驗結果顯示，阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時間為5天左右。
在顯著改善臨床癥狀方面，阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達到臨床優(yōu)效結果。首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%（P值
但值得一提的是，真實生物披露的臨床數(shù)據(jù)非常簡單，對諸多具體指標等都語焉不詳。此外，阿茲夫定的新冠適應癥Ⅲ期臨床試驗設計了1個主要終點以及17個次要終點。截至目前，真實生物僅披露了三個終點研究情況。
也正基于此，阿茲夫定的效果仍備受爭議。
對此，常榮山也提出了質疑，“國家藥監(jiān)局要求，阿茲夫定上市后要補臨床使用的數(shù)據(jù)，真實生物為何還未公布？阿茲夫定附條件批準上市，其中‘癥狀改善’的指標是什么？上市后，‘癥狀改善’方面的數(shù)據(jù)有多少？”
西南證券研報顯示，真實生物的阿茲夫定是繼輝瑞的奈瑪特韋片/利托那韋片之后的第二款在中國獲批上市的新冠口服藥。據(jù)了解，該藥物也是我國首款獲批的自主研發(fā)的口服小分子新冠病毒肺炎治療藥物，可用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎成年患者。
8月9日，國家衛(wèi)健委網(wǎng)站發(fā)布消息稱，國家衛(wèi)生健康委辦公廳、國家中醫(yī)藥局辦公室聯(lián)合發(fā)布通知，將阿茲夫定片納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》。按照各地醫(yī)保掛網(wǎng)價格，阿茲夫定片定價每瓶270元，每瓶35片，每片1mg。然而19日上午出現(xiàn)在各線上藥店中的阿茲夫定片，同為每瓶1mg*35片規(guī)格，標價在350元-490元/瓶不等。
圖說：截圖來自線上平臺餓了么，至10點48分，餓了么上可搜到三家線上藥店能夠購買該藥品。
病毒學專家：阿茲夫定無法預防新冠，個人囤藥無意義
19日中午，常榮山接受了《每日經(jīng)濟新聞》記者電話采訪，從阿茲夫定作為新冠口服藥的治療效果出發(fā)，認為其進入網(wǎng)絡零售平臺并不恰當。
目前，阿茲夫定僅披露了其治療新冠肺炎適應癥注冊Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)，并未與Paxlovid做頭對頭試驗，難以對具有不同機制的兩種藥物做療效的比較，但從Paxlovid與莫努匹韋的治療效果比較看，后者的效果只能達到前者的40%左右，從側面說明了阿茲夫定的具體使用效果仍有待觀察。
圖片來源：“真實生物科技”微信公眾號截圖
此外，阿茲夫定獲得附條件批準的第一個適應癥是治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。常榮山表示，艾滋病病毒的致病率/死亡率遠高于新冠病毒，在各類藥物審評審批中，監(jiān)管部門對于艾滋病藥物的安全要求相對較低，因此阿茲夫定轉為新冠口服藥物后，其用藥安全性有待進一步觀察。
“（對于零售），我認為現(xiàn)在還不成熟。”常榮山認為，除了新冠疫苗能預防新冠病毒感染，目前所有新冠口服藥物都不具備預防作用，且或多或少有一定的副作用，這些藥物都需要在醫(yī)生指導下使用；個人在家里使用，甚至健康人群提前購買“囤藥”都是不可取的。
另外，感染了新冠病毒的人群也并不是都需要服用新冠口服藥物，即便是目前業(yè)內(nèi)公認治療效果較好的Pixlovid，在臨床上也是“不得已而用之的下策”。在實踐中，各類新冠口服藥物還是主要為高齡老人或其他有嚴重基礎疾病風險的脆弱人群備用。
多家藥企積極研發(fā)新冠口服藥
阿茲夫定片的銷售受到網(wǎng)絡關注背后，11月11日，國務院聯(lián)防聯(lián)控機制綜合組發(fā)布《關于進一步優(yōu)化新冠肺炎疫情防控措施 科學精準做好防控工作的通知》，其中明確提到，要加快新冠肺炎治療相關藥物儲備。做好供應儲備，滿足患者用藥需求。
西南證券發(fā)布的研報顯示，截至2022年11月6日，全球已有4款新冠口服藥上市，1款藥物提交新藥上市申請，9款藥物處于臨床Ⅲ期（包括老藥新用，其中3款藥物獲得緊急使用授權）。除已經(jīng)在國內(nèi)上市的真實生物的阿茲夫定外，目前國內(nèi)研發(fā)進度最快的分別為處于III期臨床的君實生物的VV116和開拓藥業(yè)的普克魯胺。
新京報貝殼財經(jīng)記者了解到，從治療機制來看，新冠口服藥主要有RdRp抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑。而君實生物在研的新冠口服藥VV116與阿茲夫定作用靶點相同。
除了阿茲夫定片外，目前我國國內(nèi)獲批的新冠肺炎治療藥物還有進口藥物輝瑞公司的奈瑪特韋片/利托那韋片。與該藥品同屬于3CL蛋白酶抑制劑的技術路線的國產(chǎn)創(chuàng)新藥物，近日取得進展。11月16日，眾生藥業(yè)發(fā)布公告稱，控股子公司廣東眾生睿創(chuàng)生物科技有限公司研發(fā)中的一類創(chuàng)新藥物RAY1216片，用于治療輕型和普通型新冠感染患者的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究完成首例受試者入組。
除眾生藥業(yè)外，先聲藥業(yè)旗下的新冠口服藥也為3CL蛋白酶抑制劑技術路線，目前正開展三期臨床試驗。
除了上述幾家企業(yè)外，據(jù)新京報貝殼財經(jīng)記者不完全統(tǒng)計，目前海創(chuàng)藥業(yè)、澤璟制藥、盟科藥業(yè)、中國生物制藥、前沿生物、科興制藥、歌禮制藥、廣生堂等企業(yè)也在積極進行相關藥物的研發(fā)。
新冠口服藥物同樣面臨國際品牌競爭。根據(jù)真實生物的聆訊資料，截至2021年12月31日，全球約50家公司將治療COVID-19的抗病毒候選藥物推進至臨床開發(fā)階段。真實生物也表示，預期COVID-19治療領域的競爭產(chǎn)品將包括默克開發(fā)的經(jīng)FDA批準的莫納皮拉韋、Gilead Sciences（吉利德科學公司）開發(fā)的瑞德西韋以及輝瑞開發(fā)的Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）。
（中國小康網(wǎng)綜合紅星新聞、新京報、南方都市報、每日經(jīng)濟新聞）
